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关注系统性红斑狼疮中的骨质疏松
文章来源:互联网 时间:2018-06-20
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是自身免疫介导的以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的主要特征。西方大多数研究发现,SLE的发病率仍在增加,年发病率在1-2/100000,患病率在20-200/100000,亚太地区年发病率在0.9~3.1/100000,患病率在4.3~45.3/100000,我国的患病率约为70~100/100000。随着免疫学的进展,SLE的生存率逐渐提高,5年生存率达60%~97%,10年生存率达到70%~94%,但随着生存时间的延长,心血管疾病和骨质疏松等慢性并发症越来越成为影响SLE生活质量和生存率的主要因素,应该引起关注。骨质疏松(osteoporosis, OP)是一种以骨量减少和骨组织的细微结构破坏为特征的全身性疾病,最终导致骨脆性增加和骨折,随着骨免疫概念的出现,OP与SLE的关系越来越密切,但人们的重视不够,许多患者未得到积极的针对骨质疏松的治疗。   SLE骨质疏松的危险因素   SLE的骨损害包括骨量减少、OP、无菌性骨坏死和骨折,OP是目前应高度重视的并发症。SLE骨丢失的原因是多方面的包括:炎性因素、免疫介导的因素、传统因素、代谢因素、内分泌因素、药物因素和疾病本身的因素。   炎性因素   SLE是一种免疫介导的炎性疾病,疾病本质是血管炎,在疾病过程中许多炎性细胞因子参与疾病的发生发展,例如白细胞介素(interleukin, IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等在SLE患者中明显增高,参与炎症反应。骨免疫的概念表明骨细胞和免疫细胞处于骨髓腔的共同微环境中,骨骼系统和免疫系统经由共同的细胞因子及受体、信号分子和转录因子等调节,免疫系统和骨重建之间存在相互调节作用。免疫系统异常激活通过改变成骨细胞和破骨细胞之间的偶联平衡影响骨重建失衡,导致OP。OP中起主要作用的是骨代谢的信号传导途径骨保护蛋白(OPG)、核因子-?β受体活化因子(RANK)、核因子-?β受体活化因子配体(RANKL)分子及相关的信号传导通路组成的OPG/RANKL/RANK系统,该信号转导通路系统是破骨细胞分化过程中的调节机制,是成骨细胞与破骨细胞相互作用的重要途径。慢性全身性炎症通过增加破骨细胞的骨吸收,减少成骨细胞的骨形成改变骨代谢,SLE 血清中IL-1和IL-6等细胞因子能诱导并且增加RANKL的表达,RANK与受体RANKL结合后,在 M-CSF存在的情况下促进破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞,刺激破骨细胞活性,促进骨吸收,导致OP。同时TNF-α能够促进骨吸收及骨基质胶原合成,减弱成骨细胞对维生素D的转录反应性,抑制细胞外基质沉积并刺激基质金属蛋白酶的合成,从而降解有机骨质。而且SLE患者体内氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,Ox-LDL)水平升高,Ox-LDL 能够活化T细胞,诱导RANKL和TNF –α的升高,促进OP形成。   免疫因素   SLE是一种系统性自身免疫性疾病,既有细胞免疫的异常又存在体液免疫的失衡,血清中多种自身抗体的存在是疾病的特点。抗Sm抗体的存在和抗SSA(Ro)抗体的缺乏与腰椎BMD的增加相关,可能因为这些患者皮疹较常见,治疗者建议避免日晒有关[11]。SLE患者血清可溶性RANKL /OPG比例比健康对照组升高,并且与抗Sm抗体的水平具有相关性,表明SLE疾病本身参与了骨质疏松的发病机制。Mak A报道高水平的抗双链DNA是预测10年后髋关节骨折的独立危险因素,进一步强化了SLE的疾病活动是导致骨丢失和骨折的重要驱动因素。SLE患者抗心磷脂抗体阳性与OP存在一定的关系,抗心磷脂抗体阳性患者出现骨坏死和OP,可能与骨微循环中微血栓形成有关。SLE患者免疫调节功能紊乱,T、B细胞功能异常是其突出特征之一,机体内T、B细胞的功能紊乱会引起机体OPG/RANKL信号传导系统异常。初发SLE患者外周血淋巴细胞OPG、RANKL的基因表达存在异常,与正常人比较,初发SLE患者外周血OPG、RANKL的mRNA表达显著降低(中国骨质疏松杂志2009年第1期)。另外SLE患者低补体C4水平降低也容易出现OP,尤其在脊柱。不可否认SLE病情活动、脏器损害与BMD降低关系密切,容易导致腰椎和股骨的BMD降低,出现OP,导致骨折。   代谢因素   维生素D的缺乏, 高同型半胱氨酸血症和低甲状腺素水平都是在SLE中诱导OP的代谢性因素。维生素D可以调节钙、磷代谢维持骨矿物质平衡,同时也可影响神经、肌肉、免疫、造血等多种组织器官的功能,活性维生素D主要是通过与维生素D受体结合发挥其调节代谢影响免疫的生物学作用。SLE患者维生素D缺乏或不足已经被许多研究证实,其中16%~96%的SLE患者表现维生素D的不足,4%~54%的患者表现维生素D的缺乏。维生素D缺乏或不足的原因涉及多方面的因素首先SLE患者存在多系统损害,光敏感、疲劳、关节肿痛减少室外运动避免日晒,疾病活动、肾炎、自身免疫肝病可引起肝肾合成减少,肠道受累引起吸收减少,部分患者体内存在维生素D抗体可直接减少其血清浓度,其次免疫抑制剂影响维生素D的代谢,服用硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)或泼尼松均影响25羟维生素D的水平。   同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是人体非必需氨基酸硫氨酸代谢的中间产物,是一个动脉粥样硬化、血栓性疾病及认知功能障碍的一个危险因素,近来的研究发现Hcy的升高与老年性骨质疏松相关,且被认为是骨质疏松相关骨折的独立危险因子,机制主要是通过增加骨吸收,抑制骨形成及胶原蛋白的交联而减少骨密度,降低骨质量,增加骨质疏松骨折的危险性。已经证实SLE患者血浆中Hcy水平增加, 但没有研究表明在高同型半胱氨酸和SLE的OP之间存在联系。   骨矿物质代谢受甲状腺激素(thyroid hormone,TH)、甲状旁腺激素、1,25 羟D3的共同调控。这些激素相互协调共同维持骨细胞的活性、骨骼的重建和钙的代谢平衡,适当水平的TH对骨骼的生长发育和重建至关重要,TH水平异常时,因正常骨代谢受到干扰,导致骨质疏松和骨折风险增加。SLE患者甲状腺功能的异常非常常见,常伴有甲状腺功能减退或者存在针对甲状腺的自身抗体而导致低甲状腺素水平,并且认为这种亚临床甲减与狼疮肾炎密切相关。因此可能SLE患者骨质疏松与低甲状腺素水平之间存在一定的关系。   传统因素   传统的OP的危险因素包括高龄、低体重和绝经,这些因素也是导致SLE的OP产生的独立危险因素。性别和种族对于SLE的影响尚不清楚,一些研究发现白种人和非非洲裔的加勒比种族是SLE患者OP的独立危险因素,但一些文献报道认为非洲裔的美国妇女比白种人髋部和腰椎的骨密度低,在激素治疗的SLE患者中,中国人OP的发病率为4%~6%,比白种人的12–18%发病率相对较低。SLE绝经前女性中日常钙的摄入与骨密度并无相关性,报道并未证明吸烟和饮酒SLE患者OP松的危险因素,但饮酒与香港男性狼疮患者的骨量丢失有相关性。   药物因素   SLE药物治疗与OP也存在密切的关系。首先糖皮质激素在SLE的治疗广泛应用,对于OP来说激素是一把双刃剑,激素既诱发骨丢失导致OP和骨折,另一方面激素又可以控制疾病活动和全身的炎症而减缓骨量丢失。SLE患者脊柱骨量丢失和激素的使用之间存在剂量依赖关系,在醋酸泼尼松剂量每天大于7.5 mg的患者腰椎有明显的骨量减少。HCQ则通过抑制25羟基维生素D向1.25双羟维生素D而干扰骨代谢,而另外的研究则认为HCQ是OP的保护因素,HCQ的使用与高水平的25羟基维生素D相关,可能是1.25双羟维生素D活性代谢形式减少的一种假象。环孢素A和他克莫司等钙调酶抑制剂在SLE中的使用越来越多,钙调酶抑制剂的使用可能导致维生素D抵抗状态的产生而影响维生素D的正常生理代谢。其他药物如口服抗凝剂和肝素 、抗癫痫药以及甲氨蝶呤、环磷酰胺等对于SLE的骨质疏松都有一定的作用。   激素水平   除了甲状腺激素之外,性激素对于骨密度的代谢也有一定的作用,雌激素在骨形成和骨吸收过程中起着重要作用,雌激素水平及其受体的表达可能对骨形成与骨丢失关系密切。高雌激素水平,低雄激素水平与SLE的骨量丢失密切相关,例如硫酸脱氢表雄酮和低骨密度之间呈正相关,给予糖皮质激素治疗的SLE患者普拉睾酮可以改善骨丢失。SLE患者血清中雌激素及其活性代谢产物明显升高,但与雌激素受体的表达无关。   治 疗   SLE继发OP的治疗一方面是原发病的治疗,一方面是糖皮质激素诱导的OP,GC治疗的开始6个月内,骨质丢失尤为明显而迅速,要在GC刚开始使用时即采用加强锻炼、监测骨密度等预防措施。美国风湿病学会给出了GIOP的治疗原则,同时与中国和英国等国家的OP诊治指南类似:①首先强调了钙剂和维生素D的基础治疗作用,指出对于接受任何时间的糖皮质激素患者来说,无论使用激素量大小,在正常饮食摄入之外均应添加1.2~1.5 g/d的元素钙,同时需补充维生素D。②双磷酸盐:在药物治疗方面进一步肯定了双膦酸盐的治疗作用,强调对于绝经期后女性和50岁以上男性,根据FRAX评分将GIOP患者分为低、中、高3种危险度。针对不同危险度患者的防治建议不尽相同;绝经期后女性和50岁以上男性若预期使用激素超过3个月,在低危和中危患者中,除骨折低危人群中预期激素<7.5 mg/d的患者外,无论骨密度高低均需给予双膦酸盐药物干预。而所有骨折高危人群,无论糖皮质激素使用剂量多少和疗程长短,均需给予双膦酸盐药物干预。对绝经期前女性和50岁以下男性应根据有无脆性骨折史进行分类干预。对于有脆性骨折史的患者,若患者为男性或无怀孕可能女性,当预期使用糖皮质激素1~3个月且剂量不小于泼尼松5mg/d时,应给予双膦酸盐药物干预;若糖皮质激素用量>3个月,无论剂量大小均应给予双膦酸盐药物干预。对该部分患者有可能怀孕的女性,若糖皮质激素超过3个月,且剂量不<7.5 m/d,应给予半衰期短的双膦酸盐如阿仑膦酸钠。